Criada pela Lei nº 12.029, de 15 de setembro de 2009, a universidade abrange os 396 municípios da mesorregião de fronteira do Mercosul, que compreende o sudoeste do Paraná, o oeste de Santa Catarina e o noroeste do Rio Grande do Sul. A sede fica em Chapecó (SC) e os campi, em Realeza e Laranjeiras do Sul (PR), Cerro Largo e Erechim (RS).
Responsável pela implantação da UFFS, o professor Dilvo Ristoff atuou como reitor pro tempore de setembro de 2009 a janeiro deste ano. No dia 2 último, assumiu a reitoria o então vice-reitor pro tempore Jaime Giolo.
A UFFS faz parte do grupo de quatro universidades federais criadas no governo do presidente Luiz Inácio Lula da Silva (2003-2010) para promover a integração regional e internacional. Com ela, surgiram a Universidade da Integração Latino-Americana (Unila), em Foz do Iguaçu (PR), que oferece vagas para estudantes brasileiros e de países vizinhos; a Universidade da Integração Luso-Afro-Brasileira (Unilab), em Redenção (CE), que recebe alunos brasileiros e africanos de língua portuguesa, e a Universidade Federal do Oeste do Pará, em Santarém (PA), que tem a missão de integrar municípios da mesorregião do baixo Amazonas.