“Observamos em estudo anterior que a exposição intrauterina à dieta hipoproteica prejudica o desenvolvimento da próstata. Agora, comprovamos que esse efeito registrado no pós-natal aumenta a incidência de doenças prostáticas quando esses indivíduos envelhecem”, disse Luis Antonio Justulin Junior, professor do IBB-Unesp e coordenador do estudo.
O modelo usado no laboratório de Justulin consiste em alimentar fêmeas prenhes com uma ração contendo apenas 6% de proteína. O alimento normalmente oferecido a ratos de laboratório tem entre 17% e 23% desse nutriente. “Dados da literatura indicam que o porcentual mínimo necessário para a rata levar a gestação sem problemas é 12%”, disse Justulin.
As fêmeas prenhes incluídas na pesquisa foram divididas em três grupos. O controle recebeu a ração padrão, com pelo menos 17% de proteína, durante toda a gestação e 21 dias após o nascimento – período de lactação.
A partir do desmame, os filhotes também foram alimentados com a dieta padrão. Na avaliação feita quando a prole completou 540 dias de vida, quando já são considerados ratos velhos, os pesquisadores não observaram nenhum caso de tumor prostático.
O segundo grupo de fêmeas recebeu a ração com 6% de proteína durante a gestação apenas. Após o nascimento, passou a se alimentar com a dieta padrão, assim como os filhotes depois do desmame.
Na avaliação dos 540 dias, 33% dos descendentes machos haviam desenvolvido câncer de próstata. No grupo três, exposto à dieta hipoproteica durante todo o período de gestação e também de lactação, o índice de descendentes afetados por tumores na próstata foi de 50%.
“Fizemos a análise histopatológica nas glândulas desses animais e, em todos os grupos, encontramos alterações pré-neoplásicas que podem interferir na função glandular, como hiperplasia, atrofia epitelial e neoplasia interepitelial – esta última com potencial para se tornar um carcinoma, segundo dados da literatura científica. Mas somente nos animais expostos à dieta hipoproteica na vida intrauterina observamos o desenvolvimento do câncer propriamente dito”, disse Justulin à Agência FAPESP.
Desequilíbrio hormonal
Em trabalho anterior, publicado em 2017 na revista General and Comparative Endocrinology, o grupo do IBB-Unesp detalhou alguns dos prejuízos que a dieta hipoproteica materna induz na prole.
Análises feitas no décimo e no vigésimo primeiro dia após o nascimento mostraram que, nos filhotes de mães submetidas à restrição proteica, a próstata cresce menos e apresenta células epiteliais menos diferenciadas – características que mostram atraso no desenvolvimento. A glândula também apresenta prejuízos funcionais, pois produz uma quantidade menor de secreção e conta com menos espaço para armazená-la.
Vale lembrar que a função da próstata é produzir o fluido que protege e nutre os espermatozoides no sêmen, tornando-o mais líquido.
“Esses animais, de maneira geral, apresentam baixo peso no nascimento, órgãos menos desenvolvidos e alteração nos níveis hormonais. Mas, por volta do vigésimo primeiro dia após o nascimento, começamos a observar um crescimento acelerado para tentar compensar o déficit”, disse Justulin.
No trabalho mais recente, os pesquisadores coletaram sangue dos filhotes machos no dia pós-natal 21 e 540. Observaram que, em comparação ao grupo controle, havia um desequilíbrio na relação entre os níveis de hormônio feminino e masculino.
Enquanto o macho controle apresentava 15 picogramas (pg) de estrógeno no dia 21, o macho submetido à restrição proteica durante a gestação e lactação apresentava 20 pg. Já no dia 540, a diferença foi ainda maior: 14 pg no controle contra 35 pg no restrito.
Além disso, no dia 540, a alta no hormônio feminino estava associada a uma baixa na testosterona, o principal hormônio masculino. Enquanto o grupo controle tinha 5 nanogramas (ng), o grupo restrito tinha somente 0,8 (ng).
De acordo com Justulin, no dia 21 não foi observada baixa na testosterona no grupo restrito, pois era justamente a fase em que os animais passavam pelo pico de crescimento acelerado.
“Nossos trabalhos anteriores mostraram que os filhotes submetidos à restrição proteica intrauterina nascem pequenos, mas quando se tornam adultos jovens já não apresentam diferenças em relação aos indivíduos do grupo controle – tanto em tamanho quanto em volume da próstata e nos níveis hormonais. Agora estamos percebendo que, quando os animais envelhecem, as diferenças voltam a aparecer. É como se o envelhecimento funcionasse como um segundo insulto ao organismo, considerando que o primeiro foi a dieta hipoproteica na fase inicial de desenvolvimento”, disse.
A hipótese que os pesquisadores agora tentam comprovar é que a exposição desse animal de idade avançada aos níveis hormonais alterados favorece a carcinogênese, ou seja, o desenvolvimento tumoral.
“Nós observamos isso na próstata, mas há outros estudos mostrando correlação entre o baixo peso no nascimento induzido por restrição nutricional intrauterina e alterações nos níveis de insulina, maior incidência de síndrome metabólica e doenças cardíacas”, disse Justulin à Agência FAPESP.
Atualmente, o grupo do IBB-Unesp investiga as vias de síntese dos hormônios sexuais com o objetivo de entender de que modo a dieta hipoproteica altera o equilíbrio entre estrógeno e testosterona. Outro objetivo é demonstrar o mecanismo pelo qual esse desequilíbrio hormonal favorece o desenvolvimento do câncer de próstata.
Resultados preliminares da pesquisa indicam que, no dia 21 pós-natal, os animais restritos apresentam um conjunto de RNAs mensageiros e microRNAs desregulados.
“Encontramos vários RNAs mensageiros e microRNAs que estão desregulados tanto nos animais de 21 dias, como nos de 540 dias que desenvolvem câncer. Interessante é que algumas destas moléculas também estão alteradas em pacientes humanos com tumores de próstata, conforme observamos em bancos públicos de dados genômicos, com o auxílio de ferramentas de bioinformática”, disse Justulin.
O artigo Maternal Low-Protein Diet Impairs Prostate Growth in Young Rat Offspring and Induces Prostate Carcinogenesis With Aging, de Sergio A. A. Santos, Ana C. Camargo, Flávia B. Constantino, Ketlin T. Colombelli, Fernanda Mani, Jaqueline C. Rinaldi, Suelen Franco, Luiz M. F. Portela, Bruno O. S. Duran, Wellerson R. Scarano, Barry T. Hinton, Sergio L. Felisbino e Luis A. Justulin, pode ser lido em: https://academic.oup.com/biomedgerontology/advance-article-abstract/doi/10.1093/gerona/gly118/4995716?redirectedFrom=fulltext.
Agência FAPESP
