Resultados recentes foram divulgados em artigos no European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, na Frontiers in Cellular Neuroscience e também em uma revisão publicada na NPJ Schizophrenia, revista de acesso aberto vinculada à Nature.
“Se conseguirmos entender exatamente o que acontece de diferente com os oligodendrócitos de pacientes com esquizofrenia, poderemos pensar em novas abordagens terapêuticas. Os tratamentos hoje disponíveis têm como foco os neurônios. Mas as falhas de comunicação entre os neurônios podem ser uma consequência de disfunções nos oligodendrócitos”, afirmou Martins-de-Souza em entrevista à Agência FAPESP.
De acordo com o pesquisador, a esquizofrenia é considerada uma doença de desconectividade cerebral, ou seja, por motivos ainda não totalmente compreendidos, as células do sistema nervoso central não se comunicam como deveriam. Em consequência disso, os portadores costumam apresentar dificuldade de distinguir entre experiências reais e imaginárias, confusão mental e alterações de afetividade, entre outros sintomas.
“Quando se descobriu que havia um problema no padrão de conexão das células do cérebro, a maior parte das pesquisas buscou compreender o que acontecia com os neurônios. Até o começo dos anos 1990, as demais células cerebrais, conhecidas como células da glia, eram consideradas apenas coadjuvantes dos neurônios, um simples tecido de sustentação”, contou Martins-de-Souza.
As células da glia se dividem em astrócitos, micróglias e oligodendrócitos. Segundo Martins-de-Souza, estudos feitos nos últimos 20 anos têm mostrado que elas também desempenham um papel biológico importante. Os oligodendrócitos, por exemplo, são os produtores da mielina, uma substância lipídica fundamental para a troca de informação entre neurônios.
“Os neurônios possuem longos braços conhecidos como axônios, por meio dos quais trocam impulsos elétricos e se comunicam. Para que essa transmissão ocorra adequadamente, esses braços precisam estar isolados por uma camada de mielina, assim como um fio elétrico precisa estar encapado para que não ocorra problemas como um curto-circuito”, comparou Martins-de-Souza.
Resultados recentes do grupo também têm sugerido que os oligodendrócitos são os responsáveis por fornecer energia aos axônios, para que estes consigam executar corretamente tarefas de grande complexidade.
Diferenças estruturais e funcionais
Estudos de imagem feitos por volta dos anos 2000 mostraram que o cérebro de portadores de esquizofrenia tem uma quantidade reduzida de oligodendrócitos quando comparado ao de pessoas sadias.
“Nessa época foi concluído o mapeamento do genoma humano e surgiram diversos estudos de transcriptoma. Alguns deles mostraram que genes relacionados com a mielinização dos neurônios estavam diferencialmente expressos nos pacientes com esquizofrenia. Nosso grupo, por volta de 2005, foi o primeiro a mostrar que as proteínas produzidas pelos oligodendrócitos também se apresentavam com expressão diferencial nesses pacientes”, contou Martins-de-Souza.
Desde então o grupo do IB-Unicamp vem investigando de que forma o déficit de aproximadamente dez diferentes proteínas produzidas por oligodendrócitos impacta o funcionamento do cérebro – três delas em particular: MBP (myelin basic protein), MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein) e CNP (2',3'-Cyclic-nucleotide 3'-phosphodiesterase).
“Encontramos evidências de que elas estão diferencialmente expressas tanto no tecido cerebral como no líquido cefalorraquidiano, que envolve o sistema nervoso central. A MBP, que é a principal constituinte da mielina, está aumentada no líquor de pacientes com esquizofrenia, o que sugere que eles estão perdendo a bainha de mielina, cujos componentes ficam solúveis nesse líquido”, disse o pesquisador.
Em um estudo recente, conduzido pela aluna de mestrado Verônica Cereda, foi comparado o tecido cerebral post-mortem de pessoas sadias e de portadores de esquizofrenia. Os resultados mostraram que no corpo caloso – região do cérebro em que há maior quantidade de oligodendrócitos – havia uma série de proteínas produzidas por esse tipo de célula que estava diferencialmente expressa nos dois grupos.
Evidências in vitro
Para entender o que acontece com cada tipo de célula cerebral de pacientes com esquizofrenia, o grupo cultivou separadamente in vitro neurônios, oligodendrócitos, astrócitos e micróglias. As culturas foram tratadas com uma substância chamada MK801, que inibe a transmissão glutamatérgica (a troca de informações entre as células mediada pelo neurotransmissor glutamato), de maneira semelhante ao observado no cérebro de portadores da doença.
“Observamos que as vias relacionadas com o fornecimento de energia ficaram comprometidas em astrócitos e principalmente nos oligodendrócitos. Interessantemente, não observamos diferenças nos neurônios. Esse resultado reforça a hipótese de que disfunções nos oligodendrócitos têm papel central na esquizofrenia”, comentou Martins-de-Souza.
Em uma pesquisa que vem sendo realizada com Bolsa da FAPESP durante o pós-doutorado de Juliana Silva Cassoli, o grupo tenta compreender melhor como funciona o metabolismo energético nos oligodendrócitos.
Para isso, a pesquisadora vai induzir em culturas de células a superexpressão de uma proteína chamada aldolase, relacionada com o metabolismo energético. Paralelamente, em outra cultura, a expressão da mesma proteína será inibida. Depois o efeito sobre os oligodendrócitos será comparado nos dois casos.
“Vamos avaliar como a superexpressão ou o silenciamento dessa proteína afeta a viabilidade celular e a expressão de proteínas. Em seguida, faremos uma cocultura de oligodendrócitos com neurônios, para ver se o processo de mielinização é alterado com a modulação da aldolase”, contou Martins-de-Souza.
Na avaliação do pesquisador, a contribuição mais importante do conjunto de estudos que vem sendo realizado é mostrar que as proteínas produzidas pelos oligodendrócitos nos pacientes com esquizofrenia não são suficientes para o cérebro funcionar de maneira correta. “Mostramos que os oligodendrócitos e seus marcadores também podem ser alvos terapêuticos”, concluiu.
O artigo Disturbed macro-connectivity in schizophrenia linked to oligodendrocyte dysfunction: from structural findings to molecules (doi: 10.1038/npjschz.2015.34) pode ser lido em www.nature.com/articles/npjschz201534.
Agência FAPESP
