a molécula sintética é capaz de ativar uma enzima conhecida como ALDH2 (aldeído desidrogenase-2), existente na mitocôndria e essencial para o bom funcionamento de todas as células, inclusive as cardíacas.
Os primeiros ensaios clínicos para atestar a segurança do composto estão sendo realizados nos Estados Unidos, com apoio privado.
“A enzima ALDH2 é essencial para a metabolização dos aldeídos – moléculas extremamente reativas produzidas pelo nosso corpo que, em excesso, prejudicam a produção de energia na célula (ATP) e causam liberação ainda maior de substâncias reativas, como os radicais livres e os próprios aldeídos”, explicou Julio Cesar Batista Ferreira, professor do Departamento de Anatomia do ICB-USP e coordenador da pesquisa apoiada pela FAPESP.
Em um estudo anterior com ratos portadores de insuficiência cardíaca, o grupo havia mostrado que o tratamento com alda-1 aumentava a capacidade do coração de bombear sangue (leia mais em: http://agencia.fapesp.br/19343).
Neste novo trabalho, também realizado durante o mestrado de Kátia Maria Sampaio Gomes, a terapia foi administrada no dia seguinte ao infarto e reduziu significativamente os danos progressivos às células que levam ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca.
“Antes de tratar os animais, porém, tentamos entender o que acontece com o metabolismo de aldeídos no coração após o infarto. Queríamos observar se a atividade da enzima ALDH2 está alterada, se isso afeta o acúmulo de aldeídos e se, de fato, tem influência na progressão da doença”, explicou o pesquisador.
O modelo animal usado na avaliação consiste em induzir um infarto agudo do miocárdio amarrando uma das artérias coronárias do rato. A falta de irrigação sanguínea causa a morte imediata de aproximadamente 30% das células cardíacas. Como as células restantes passam a trabalhar dobrado para compensar a lesão, entram em colapso após algum tempo. Nesse modelo, os ratos costumam apresentar sinais de insuficiência cardíaca depois de um mês.
Para medir a progressão da doença, os pesquisadores mediram – na primeira, na segunda e na quarta semana após o infarto – a função cardíaca, o perfil metabólico do coração (produção de ATP), a atividade da enzima ALDH2 e os níveis de aldeídos presentes no sangue e no tecido cardíaco.
“Sem nenhuma intervenção terapêutica, observamos que a função cardíaca foi caindo progressivamente ao longo das quatro semanas. Antes do infarto a fração de ejeção cardíaca estava em 81%. Ao fim da primeira semana estava em 54% e, após a quarta, caiu para 44%”, contou Ferreira.
Nas células cardíacas que se mantiveram viáveis após o infarto, foi observado um prejuízo progressivo na produção de ATP, redução da atividade da ALDH2. Os níveis de aldeídos no sangue, que eram de 1,5 nanomoles (nmol) antes do infarto, subiram para 2,8 nmol após a primeira semana e para 5 nmol, ao fim da quarta semana.
“Foi possível notar uma correlação inversa: quanto maior era o nível de aldeídos no sangue, menor era a função cardíaca, o que sugere que a enzima ALDH2 não estava funcionando adequadamente, embora sua expressão não tenha sido reduzida”, comentou Ferreira.
Esses achados foram validados em humanos. Pacientes que sofreram infarto agudo do miocárdio apresentaram em exames realizados na USP níveis mais elevados de aldeídos no sangue do que indivíduos saudáveis.
Em biópsias cardíacas de portadores de cardiomiopatias isquêmica, chagásica e idiopática, os pesquisadores observaram redução da atividade da ALDH2 e acúmulo de aldeídos. Os dados dos estudos com humanos ainda não foram publicados.
Na avaliação do pesquisador, o conjunto de testes sugere que a dosagem de aldeídos no sangue pode ser usada pelos médicos como um marcador da progressão da doença, auxiliando no diagnóstico da insuficiência cardíaca.
Tratamento protetor
Em outro grupo de ratos, o tratamento com a molécula experimental alda-1 foi iniciado no dia seguinte ao procedimento para indução do infarto. Quatro semanas depois, a função cardíaca havia caído de 75% para 62%. O nível de aldeídos, tanto no sangue quanto no tecido cardíaco, estava equivalente ao do grupo controle, ou seja, foi encontrada uma quantidade igual à de um coração saudável.
“A droga não evitou em 100% a perda da função cardíaca, pois durante o infarto morre uma quantidade considerável de células e o tratamento começou apenas no dia seguinte. Ainda assim, no término do experimento, a capacidade de bombear sangue do grupo tratado estava duas vezes melhor que a do grupo não tratado, mostrando que há uma proteção”, comentou Ferreira.
A alda-1 foi descoberta ainda durante o pós-doutorado de Ferreira, realizado em Stanford com apoio da FAPESP.
Sob a coordenação de Daria Mochly-Rosen, professora do Departamento de Biologia Química e de Sistemas de Stanford, o grupo da universidade norte-americana criou a startup Aldea Pharmaceuticals para tentar transformar a alda-1 em um produto comercial.
Os ensaios clínicos de fase 1, feito com voluntários saudáveis apenas para avaliação de toxicidade, tiveram início nos Estados Unidos no fim de 2014.
Inicialmente, o foco da farmacêutica é usar o composto para tratar intoxicação por bebida alcóolica – uma vez que o álcool ao ser metabolizado no organismo libera grandes quantidades de aldeídos –, principalmente em portadores de uma mutação no gene da ALDH2 que torna a enzima menos funcional.
Essa mutação é a mais frequente no mundo, afetando 600 milhões de pessoas – cerca de 45% da população oriental. Recentemente, os pesquisadores do ICB-USP e de Stanford publicaram no Annual Review of Pharmacology and Toxicology uma revisão de literatura na qual defendem a necessidade de um cuidado médico personalizado para esses pacientes.
“Portadores dessa mutação não apenas são mais suscetíveis aos efeitos nocivos do álcool, como também do cigarro, da poluição, de comidas ricas em gorduras saturadas e determinados medicamentos que favorecem a produção de aldeídos. A mutação, portanto, os torna mais propensos a desenvolver uma série de doenças degenerativas”, comentou Ferreira.
No artigo de revisão, o grupo apresenta um questionário que permite ao médico determinar se um paciente é portador da mutação sem a necessidade de um exame genético. O trabalho também traz uma lista de medicamentos a serem evitados por esses pacientes.
“Essa mutação já era conhecida há muitos anos, mas nunca havia sido considerada como um fator que poderia influenciar a progressão de doenças. Como desenvolvemos uma ferramenta capaz de ativar a enzima ALDH2, conseguimos mostrar sua importância para o organismo”, disse Ferreira.
Foco ampliado
Atualmente, o grupo de Ferreira realiza estudos pré-clínicos em parceria com a Aldea Pharmaceuticals na tentativa de estender a aplicação da alda-1 para outras doenças degenerativas de origem isquêmica, como a doença arterial periférica.
“Essa experiência de trabalhar em sinergia com empresas startups é extremamente enriquecedora, pois estimula o processo de transferência de conhecimento e tecnologia gerados na academia em prol da sociedade”, comentou Ferreira.
O grupo busca parceiros brasileiros interessados no uso clínico da alda-1. Esses estudos estão sendo realizados no âmbito do Programa Supernova, uma iniciativa do ICB-USP em parceria com Stanford que visa a profissionalizar o processo de aceleração de projetos acadêmicos inovadores.
O artigo Aldehydic load and aldehyde dehydrogenase 2 profile during the progression of post-myocardial infarction cardiomyopathy: Benefits of Alda-1 (doi: 10.1016/j.ijcard.2014.10.140) pode ser lido em www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527314020774.
O artigo A personalized medicine approach for Asian Americans with the Aldehyde Dehydrogenase 2*2 variant (doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124915) pode ser lido em www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-pharmtox-010814-124915?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed.
Agência FAPESP
