Descobrir como o avanço da idade e certos hábitos de vida – entres eles o sedentarismo e o consumo excessivo de sal – afetam a expressão de genes em determinadas regiões cerebrais responsáveis por esse balanço autonômico é o objetivo de dois projetos que estão sendo conduzidos por pesquisadores brasileiros e britânicos no âmbito de um acordo firmado entre a FAPESP e os Conselhos de Pesquisa do Reino Unido (RCUK, na sigla em inglês).
Resultados preliminares desses projetos foram apresentados no dia 26 de setembro, durante a programação da FAPESP Week London. O simpósio foi realizado na capital do Reino Unido pela FAPESP, com apoio do British Council e da Royal Society.
“Se conseguirmos identificar, por exemplo, um gene que é ativado pela prática de atividade física na parte do cérebro na qual estamos interessados, podemos manipular esse gene em animais para aumentar sua expressão e verificar se isso produz o mesmo efeito benéfico dos exercícios para o controle da pressão arterial. Claro que ainda estamos no nível da pesquisa básica, mas podemos, no futuro, identificar alvos potenciais para o desenvolvimento de novos medicamentos”, afirmou David Murphy, pesquisador da Universidade de Bristol e coordenador do grupo britânico nos dois projetos.
No Brasil, a professora Lisete Compagno Michelini, da Universidade de São Paulo (USP), coordena um Projeto Temático, cujo objetivo é investigar os mecanismos fisiológicos responsáveis pelo desenvolvimento da hipertensão ao longo da vida e verificar se o treinamento físico poderia proteger contra esse déficit autonômico na velhice.
“Antes do início do projeto, o grupo coordenado por Murphy já havia identificado em ratos adultos sete genes bastante relacionados com a homeostase cardiovascular. Nos experimentos feitos na USP, nós havíamos observado que a atividade física moderada melhora muito o balanço autonômico em ratos hipertensos, reduz a frequência cardíaca, a pressão arterial e modifica a expressão dos genes nessas mesmas áreas cerebrais estudadas por Murphy”, contou Michelini.
Usando como modelo uma linhagem de ratos com propensão a desenvolver hipertensão à medida que envelhece, o grupo da USP decidiu estudar, em parceria com o grupo britânico, a expressão gênica em uma região do hipotálamo conhecida como núcleo paraventricular em várias fases da vida do animal. Também estão sendo analisados os genes do núcleo do trato solitário e da região rostroventrolateral da medula.
A proposta é estudar quatro grupos de roedores: normotensos e hipertensos sedentários e normotensos e hipertensos, submetidos a uma hora diária de atividade física aeróbica moderada.
“Pretendemos acompanhar esses quatro grupos desde um mês de idade – quando todos os animais ainda têm a pressão normal – até um ano e dois meses de idade, o que nos humanos seria o equivalente a 60 ou 70 anos”, contou Michelini.
Também no Brasil, o professor José Antunes Rodrigues, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), coordena um Temático que busca esclarecer os mecanismos neuroendócrinos que controlam a sede, o apetite por sal e a homeostase dos líquidos corporais.
De acordo com Antunes, a regulação do sal no organismo depende da presença de receptores especiais capazes de detectar variações da osmolaridade plasmática (concentração de íons como sódio, cloreto, proteínas, bicarbonato, glicose e outros constituintes) e do volume sanguíneo.
Essas informações são encaminhadas para o sistema nervoso central, que determina respostas comportamentais, como maior ingestão de água ou de sódio, ou respostas neuroendócrinas e renais, como aumento na excreção de água e de sódio. O mau funcionamento desse sistema pode fazer, por exemplo, com que a pessoa não sinta sede quando deveria, aumentando o risco de desidratação.
“Na década de 1960, nós já havíamos observado em ratos que certos tipos de lesão no núcleo paraventricular diminuem a ingestão de sódio e que lesões nos núcleos amigdaloides determinam o aumento do consumo”, contou Rodrigues.
Estudos recentes, acrescentou, descreveram a existência de dois genes no hipotálamo – o Giot1 e o Rasd1 – envolvidos na regulação do controle da ingestão de sódio em ratos sadios. Aparentemente, uma maior expressão do Giot1 resulta na inibição da ingestão de sódio, enquanto o Rasd1 tem o efeito de aumentar o consumo.
“Decidimos então formar a parceria para tentar correlacionar os eventos fisiológicos que acompanham a alteração da ingestão ou da excreção de sódio e água com alterações específicas nos genes da região hipotalâmica”, contou Antunes.
Em um dos experimentos, os pesquisadores submeterem ratas prenhes a uma dieta rica em sódio durante o período de gestação e lactação e observaram mudanças no padrão de ingestão de sódio e de água na prole.
“Queremos avaliar as alterações fisiológicas e genéticas que esses animais vão apresentar na idade adulta, tanto em repouso como em condição de restrição hídrica ou de sobrecarga salina”, disse o pesquisador.
Mão dupla
Com grande expertise no campo da fisiologia, os grupos brasileiros trabalham com modelos animais para identificar quais partes do organismo estão envolvidas no controle autonômico. Já o grupo da Inglaterra é responsável pela análise do chamado transcriptoma, ou seja, descobrir quais genes estão sendo expressos, em que nível e em quais regiões do corpo, e como os estímulos ambientais afetam a transcrição dos genes.
“Depois de identificar os genes nessas partes do cérebro que sabemos serem cruciais para a regulação da homeostase, usamos ferramentas da bioinformática capazes de fazer um processamento matemático muito complexo para mapear a rede de interação gênica e identificar os genes-chave, também chamados de hub, que são aqueles com um maior número de ligação com outros genes”, contou Muphy.
O objetivo, acrescentou o pesquisador, é justamente identificar alvos que poderão ser manipulados nos animais para observar, em seguida, a consequência fisiológica dessa alteração.
Antunes ressalta que a parceria internacional está sendo muito importante não apenas porque um grupo complementa o trabalho do outro, mas também porque está possibilitando o treinamento de pós-doutorandos.
Murphy concorda: “Tenho um laboratório repleto de brasileiros e há uma troca de habilidades. Nós estamos aprendendo fisiologia integrativa e os pós-doutorandos brasileiros estão estudando não apenas a transcriptômica, mas também a bioinformática, e aprendendo a fazer ferramentas para manipular expressão de genes in vivo. Estabelecer essa capacidade em São Paulo será muito importante”, avaliou.
Agência FAPESP
