O problema é que o teixo-do-pacífico é uma das árvores que crescem mais lentamente no mundo. Além disso, o tratamento de um único paciente requer o corte e processamento de duas a quatro árvores, que levam dezenas de anos para atingir o tamanho ideal de corte.
Atualmente, o paclitaxel também pode ser derivado do mais abundante teixo europeu ou de células das árvores em cultura. Mas ainda assim os processos são complexos e lentos. O resultado é que uma única dose da droga pode chegar a US$ 10 mil.
A novidade, descrita na revista Science, surgiu a partir da experimentação com um dos principais laboratórios vivos, usados por cientistas em todo o mundo: a bactéria Escherichia coli, uma das mais comuns e que acompanham o homem há mais tempo. A bactéria já vinha sendo investigada para a produção do paclitaxel, mas o novo estudo conseguiu resultados em escala inédita.
Os cientistas do MIT e da Tufts modificaram geneticamente a E. coli de modo que produzisse em grandes quantidades um composto chamado taxadieno, um precursor do paclitaxel.
A sequência metabólica complexa que produz o paclitaxel envolve pelo menos 17 estágios intermediários e ainda não é totalmente compreendida. O objetivo dos autores do estudo era otimizar a produção de dois importantes intermediários: o taxadieno e o taxadieno-5-alfa-ol.
A E. coli não produz naturalmente o taxadieno, mas pode sintetizar um composto chamado IPP, que está dois passos do taxadieno. Ocorre que esses dois passos são encontrados apenas em plantas.
Gregory Stephanopoulos, do MIT, e colegas decidiram modificar geneticamente a bactéria de modo a tentar fazer com que ela produzisse o composto desejado.
Para isso, adicionaram dois genes de plantas, também modificadas, para que pudessem funcionar em bactéria. A proposta era ver se os genes codificariam as enzimas necessárias para fazer as reações que constituiriam os dois passos que faltavam.
Os cientistas não apenas conseguiram como variaram o número de cópias dos genes de modo a encontrar a combinação mais eficiente. O resultado é que a produção do taxadieno foi multiplicada em 1 mil vezes em relação aos melhores resultados já obtidos com a E. coli.
Além disso, o estudo é o primeiro a dar outro passo em busca do paclitaxel que não derive do teixo-do-pacífico, com a conversão do taxadieno em taxadieno 5-alfa-ol. É a primeira vez que esse segundo composto é produzido em microrganismos.
Os autores do estudo ressaltam que há ainda muitos passos a se vencer antes de chegar ao paclitaxel sintético. “Mas, ainda que esse seja o primeiro passo, trata-se de um desenvolvimento muito promissor e que apoia a abordagem adotada”, disse Blaine Pfeifer, professor em Tufts e outro autor do estudo.
“Se pudermos fazer um Taxol mais barato, será ótimo. Mas o que realmente nos empolgou é a perspectiva de usar essa plataforma para descobrir outros compostos terapêuticos, isso em um momento de declínio do surgimento de novos produtos farmacológicos e de grande elevação nos custos para o desenvolvimento de medicamentos”, disse Stephanopoulos.
O artigo Isoprenoid Pathway Optimization for Taxol Precursor Overproduction in Escherichia coli (doi: 10.1126/science.1191652), de Gregory Stephanopoulos e outros, pode ser lido por assinantes da Science em www.sciencemag.org/cgi/content/full/330/6000/70.
Agência FAPESP
